Weltweite Wirksamkeitsdaten zu Trikafta bei seltenen Mutationen
Kanadische Forscher haben die Wirkung von CFTR-Modulatoren auf seltene Mutationen (nicht F508-del) zusammengetragen und ausgewertet. Sie konnten belegen, dass CFTR-Modulatoren bei bestimmten Mutationen Wirkung haben könnten.
Trikafta ist in der Schweiz für CF-Betroffene mit mindestens einer F508del-Mutation zugelassen. F508del ist die häufigste CF-verursachende Mutation, die bei ca. 85% der Menschen mit CF vorkommt. Für seltenere Mutationen gibt es bislang nur einzelne Berichte über die Wirkung von CFTR-Modulatoren. Solche Berichte haben Forscher aus Kanada nun systematisch zusammengetragen und ausgewertet. Für sogenannte Off-Label-Anträge (Härtefallanträge bei der Krankenkasse bei schlechtem Gesundheitszustand ausserhalb der Zulassung) sind die hier vorliegenden Daten sehr wichtig, denn mit ihnen kann man belegen, dass CFTR-Modulatoren bei bestimmten Mutationen eine Wirkung haben könnte.
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Wie sind die Forscher vorgegangen?
Die kanadischen Forscher durchsuchten medizinische Datenbanken nach wissenschaftlichen Artikeln zum Thema Mukoviszidose und CFTR-Modulatoren, dabei wurden 4.795 Studien gefunden. Nach Ausschluss von doppelten Berichten und Prüfung auf Relevanz (nur Wirksamkeitsdaten für Nicht-F508del-Mutation) wurden 20 der Artikel als geeignet eingestuft. Diese 20 schauten sich die Forscher näher an und analysierten die enthaltenen Daten.
Was haben die Forscher herausgefunden?
An den 20 Studien nahmen insgesamt 164 Menschen mit CF teil. Bei 120 wurde eine positive Wirkung von CFTR-Modulatoren festgestellt. Wirksamkeit war definiert als eine Verbesserung der Lungenfunktion um mehr als 5% (ppFEV1) oder eine Verbesserung (Absenkung) des Schweisschloridwerts um mehr als 10mmol/l. Die 120 Teilnehmer hatten 51 verschiedene Mutationen. CFTR-Modulatoren können also auch bei einigen Nicht-F508del-Mutationen wirken.
Welche Mutationen wurden untersucht?
Insgesamt wurden 51 auf CFTR-Modulatoren ansprechende Mutationen gefunden. Am häufigsten kamen die Mutationen N1303K (48mal) und G85E (16mal) vor. Bei N1303K ergab die Therapie mit CFTR-Modulatoren eine durchschnittliche Verbesserung der Lungenfunktion um 16% und bei G85E eine Verbesserung um 13,5%, also ähnliche Werte wie in den Zulassungsstudien mit F508del. Es gibt auch Mutationen, die in den USA, nicht aber in Europa für die Verwendung von CFTR-Modulatoren zugelassen sind. Bei diesen Mutationen hatten 97% der Teilnehmer eine positive Wirkung.
Bei Patienten mit sogenannten Stopp-Mutationen wirkte ETI hingegen meist nicht, ausser die Stopp-Mutation lag in Kombination mit einer auf CFTR-Modulatoren ansprechenden Mutation vor. Das ist auch wissenschaftlich nachvollziehbar, weil CFTR-Modulatoren am CFTR-Protein wirkt und bei Stopp-Mutationen kein CFTR-Protein gebildet werden kann. In diesen Fällen, also ohne die Bildung von CFTR-Protein, können CFTR-Modulatoren nicht wirken und es werden andere Behandlungsansätze benötigt, z.B. genetische Therapien. Auf der Website des Muko eV finden Sie dazu einen aktuellen Überblick (Deutsch).
Warum sind diese Ergebnisse wichtig?
Die Untersuchung der kanadischen Forscher ist die bisher grösste Zusammenstellung von Wirksamkeitsdaten von CFTR-Modulatoren bei Nicht-F508del-Mutationen. Das hat eine grosse Bedeutung. Zwar kann nicht sicher davon ausgegangen werden, dass CFTR-Modulatoren bei jedem Menschen mit einer der 51 Mutationen wirkt. Allerdings geben die Daten gute Hinweise darauf, dass eine Wirkung bei diesen Mutationen möglich ist und sie helfen bei der Beurteilung, ob ein individueller Heilversuch allenfalls Aussicht auf Erfolg hätte. CFTR-Modulatoren dürfen in der Schweiz grundsätzlich nur verordnet werden, wenn eine F508del-Mutation vorliegt. In Ausnahmefällen ist es aber möglich, einen Antrag bei der Krankenkasse zu stellen, um auch bei seltenen Mutationen CFTR-Modulatoren (off-label) erhalten zu können.
Ausblick: Der europäischen Arzneimittelbehörde EMA liegt derzeit ein Antrag auf Erweiterung der Zulassung von Trikafta auf weitere Mutationen vor. Ob die EMA diese Zulassung ausspricht und für welche Mutationen, ist allerdings noch unklar. Für die Schweiz müsste anschliessend eine Zulassung von Swissmedic abgewartet werden.
Quelle: Der Artikel basiert auf den Informationen der Deutschen Patientenorganisation Muko e.V. (Originaltext auf Deutsch) und wurde leicht an schweizerische Verhältnisse adaptiert.
Mutationen aus der Untersuchung
Mutationen mit Wirkung (ETI responsive):
A455E, A559T, A561E, D1152H, D1270N, D192G, E292K, G551D, G85E, H1085R, I1234V, I175V, I502T, I507del, I601F, L927P, M1101K, N1303K, P205S, P67L, Q359K_T360K, Q552P, R1066C, R334W, R347H, R347P, R74W, S364P, S492F, S549N, S549R, S945L, S977F, T1086I, V201M, V754M, W1063X, 1341G>A, 1525-1G>A, 1717-1G>A, 2347delG, 2789+5G>A, 2942 insT, 3041-15T>G, 3849+10kb C->T, 394delTT, 4096-3C>G, 4271delC, 4374+1G>A, 711+1G>T, c.2989-313A>T
Mutationen ohne Wirkung (ETI non-responsive):
CFTRdele2 (frameshift), E193X (nonsense), E585X (nonsense), E819X (nonsense), Exon 17B to 18 duplication (NA), G542X (nonsense), K464N (missense), K710X (nonsense), L1335P*# (missense), L558S (missense), M1T (missense), M1V (missense), Q493X (nonsense), R1158X (nonsense), R1162X (nonsense), R553X (nonsense), V456A* (missense), W1282X (nonsense), W846X (nonsense), Y1092X (nonsense), Y122X (nonsense), 1078delT (frameshift), 1677delTA (nonsense), 1811+1.6kb A>G (splicing), 1898+5 G>A (splicing), 2143delT (nonsense), 2183AA>G (frameshift), 2184delA (frameshift), 2622+1G>A (splicing), 2937_2942delinsTCAGA (NA), 297-2A ->G (splicing), 3120+1G>A (splicing), 3121-1G>A (splicing), 3129delAATT (NA), 3170delA (NA), 3396delC (frameshift), 357delC (frameshift), 3659delC (frameshift), 3791delC (frameshift), 405+1G->A (splicing), 4326delTC (frameshift), 4374+1G>T (splicing), 5T (splicing), 621+2T>G (splicing), c.3469-2880_3717+2150del (splicing)
In diesem Beitrag werden Wirkungen von Arzneimitteln besprochen. In keinem Fall ist damit eine Empfehlung für den Gebrauch oder Nichtgebrauch eines Arzneimittels verbunden. CF-Betroffene sollen in jedem Fall mit ihrem behandelnden Arzt/ihrer Ärztin an einem spezialisierten CF-Zentrum individuell die für sie in Frage kommenden Therapieoptionen besprechen.